Ситуация изменилась только со смертью в 450 году византийского императора Феодосия II. Императрица Пульхерия не стала поддерживать монофизитов. Новый константинопольский патриарх Анатолий обратился к папе Льву с просьбой содействовать восстановлению церковного порядка. В 451 году в Халкидоне был созван новый Вселенский собор, который осудил монофизитов, низложил патриарха Диоскора. Собор принял догмат о том, что Христос должен проповедоваться «как совершенный Бог и совершенный человек, единосущный Отцу по божеству и единосущный нам по человечеству, пребывающий по воплощению в двух природах неслиянно и нераздельно». Различие двух природ не может устраняться через их соединение, а сохраняется особенность каждой природы при их слиянии в единой ипостаси.
Решения Халкидонского собора не приняла часть верующих в Египте, Армении, Сирии, Эфиопии, Палестине. Вернувшийся из Халкидона монах-монофизит Феодосий поднял в Палестине восстание. Его отряды взяли и разграбили Иерусалим. Императорские войска выбили их из города и Феодосий укрепился на Синае. В Александрии монофизитские отряды загнали гарнизон в бывший храм Сераписа и сожгли его там. Патриарх александрийский Протерий был изгнан. Он вернулся в Александрию с войсками, но в 457 году был убит прямо в церкви. На его место монофизиты поставили антихалкидонца Тимофея Элура.
Император Византии Лев I запросил всех христианских иерархов империи: следует ли утверждать в стране решения Халкидонского собора или нужно договариваться с монофизитами? В 460 году почти все церковные иерархи – полторы тысячи священников – высказались за нерушимость христианских догматов. Тимофей был низложен.
Монофизиты собрались в Сирии, где их вождь Петр Суконщик занял патриарший престол с лозунгом: «Бог был распят!» Он заменил пресвятую молитву «Святый Боже, Святый крепкий, Святый бессмертный», добавив слова «распятый за нас». Новый византийский император Василиск (474–476) принял сторону монофизитов и заставил пятьсот епископов подписать послание против Халкидонского собора. Василиска быстро низложили. Новый император Зенон в 482 году издал объединительный указ инотикон. Результатом псевдопримирения христиан и монофизитов стали сорокалетний разрыв с Западом и восстания на Востоке. Возмущение в империи было настолько велико, что византийские власти решили вернуться к решениям Халкидонского собора. В 1519 году догматы Халкидонского собора были торжественно восстановлены в империи. Все монофизитские иерархи на Востоке были объявлены низложенными.

Средневековый автор Петр Сицилиец, работа которого о павликианах дошла до нашего времени, писал, что в основе учения павликиан было признание двух богов – бога добра, небесного отца, и бога зла. Бог зла у павликиан считался творцом видимого мира и людей. После его уничтожения на земле должна распространиться власть бога добра. Павликиане называли себя «настоящими христианами», а Иисуса Христа считали сыном бога добра. Они отвергали Ветхий Завет, послания апостола Павла, учение о Богородице, церковную иерархию, таинства, крестное знамение, пророков, святых, монашество. Первые павликиане придерживались строгих нравов. Позднее ситуация изменилась, а один из поздних вождей павликиан Баанес за проповедь распутства даже получил прозвище «грязного». Первые павликиане объединялись в общины, члены которых пользовались равными правами. Всех павликиан возглавлял ересиарх, позднее у них были и собственные войска, во главе которых стоял «архонт вооруженных сил». К тому времени, к середине VIII века, в Армении движение павликиан приняло характер народно-освободительной борьбы против завоевателей-арабов. В середине IX века движение павликиан достигло наивысшего подъема, они начали открытую вооруженную борьбу против Византийской империи.
Вторым основателем секты павликиане считают Сергия (802–842), называвшего себя Тихиком. Павликиане принимали участие в народном восстании Фомы Славянина. К ним присоединялись и многие люди, бежавшие из Константинополя, в котором была объявлена борьбы с иконоборчеством. Пропаганда павликианского учения в это время была очень успешна, фактически шла его экспансия. Павликиане активно действовали в Константинополе. Император, «увидев, что значительная часть христиан заражена этой ересью, разослал распоряжения во все части ромейского государства, чтобы всех обнаруженных в приверженности к этой отвратительной ереси, предавать смерти».